Dans un monde ravagé par plusieurs décennies de guerre, suite à l'arrivée de plusieurs espèces extraterrestres 30 ans plus tôt, la civilisation commence tout juste à se reconstruire. Ancien militaire, Joshua Nolan partage désormais sa vie avec Irisa, une jeune alien qu'il a élevé comme sa propre fille, et qui constitue son seul compagnon de voyage dans ce paysage hostile. Son périple le mène rapidement à Saint Louis, rebaptisée Defiance. Cette ville, privilégiée par une forteresse de montagnes et l'abondance de minerai, a attiré au fil des années des colons aliens. Les humains et les extraterrestres tentent d'y cohabiter sans trop de heurts. Amanda Rosewater, le nouveau maire, s'efforce de faire régner l'ordre et la paix. Mais les tensions au sein de la population et les dangers extérieurs ne lui accordent que peu de repos...