À la lumière des Accords de Sokovie, et avec l’HYDRA oblitérée, le S.H.I.E.L.D. est de nouveau légitime et n’a plus besoin d’opérer dans l’ombre. Depuis que Coulson est mort aux yeux du monde, l’organisation a besoin d’un nouveau Directeur pour lui servir de visage. Coulson se retrouve dans le rôle d’agent et fait équipe avec Mack, et ensemble, ils sont chargés de traquer et de confirmer la présence de personnes améliorées, alias les Inhumains. L'agent May est chargée d'entraîner des équipes d'intervention, tandis Fitz et Simmons ont franchi une étape supplémentaire dans leur relation.
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